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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

老剧团焕发新活力(艺近人和)******

　　核心阅读

　　有了“新鲜血液”的注入，盐城市淮剧团展现出前所未有的新活力。与过去相比，舞台下年轻的观众多起来了，还有不少中小学生。

　　哪怕只是送戏到一个村，剧团通常也会派出最强阵容。多年来，通过一场场乡间田埂上的高水准演出，他们把戏演进了观众的心里。

　　位于江苏省盐城市盐都区聚龙湖畔的淮剧博物馆里，传来阵阵悠扬的旋律。一场风靡淮剧界的嘉年华比赛正在进行。穿上蓝白相间的戏装，化上清秀明丽的淡妆，戴上玲珑剔透的头饰，21岁的盐城市淮剧团青年演员房小莉缓缓步入戏台中间，唱起了淮剧《打神告庙》选段。当天，共有10名来自各地的淮剧演员摘获“最佳演唱奖”，其中包括房小莉在内的3名获奖者均来自盐城市淮剧团。

　　30名新生代演员阵容整齐，每年演出300多场，不断推出精品新作，不断获得各种荣誉，一个庞大的年轻戏迷群体被牢牢吸引……一时间，这个基层剧团成为淮剧圈的关注焦点。

　　年轻人演给年轻人看

　　早冬，盐城市世纪公园东南角，盐城市淮剧团所在小楼右侧的排练厅里，青年演员们正在进行日常练习。“这是剧团最近推出的新剧《金鳞记》，参演的30名演员都是刚二十出头的年轻人，过几天就要首演了。”年轻花旦姜辰颖说。

　　2013年，13岁的姜辰颖考入盐城市淮剧团，进入剧团与盐城幼儿师范高等专科学校合作成立的六年制“盐淮班”学习。那一年，包括姜辰颖在内的30名十二三岁的小学员成为盐城市淮剧团的“定向委培生”。小学员的学戏之路非常辛苦，每天早上5点半就要起床练嗓子，每天都要练十几个小时的基本功，风雨无阻，寒暑不断。经过4年的勤学苦练，2017年，30名新生代演员全部回到剧团实习。“戏苗子”的培养很有成效。他们初出茅庐便一鸣惊人，淮剧《菜籽花开》《送你过江》分别获得江苏省第三届和第四届“文华大奖”。几年下来，30名年轻演员一个也没流失，他们迅速成长为剧团的中坚力量。

　　有了“新鲜血液”的注入，盐城市淮剧团展现出前所未有的新活力。

　　今年28岁的花延伟是盐城市盐都区的一名声乐老师，同时也是盐城市淮剧团的“铁杆戏迷”。小时候，花延伟家里开音像店，到处都是各种各样的淮剧光碟。淮剧光碟听多了，他对淮剧产生了浓厚的兴趣，跟着光碟学，咿咿呀呀地哼，久而久之，学会了不少淮剧经典唱段。大学毕业后来到盐都区工作，在盐都文化艺术中心，花延伟第一次身临其境地观看了盐城市淮剧团的演出。他发现，现在的淮剧和小时候听到的老戏已经不一样了。让花延伟感受最深的是，过去“香火戏”“门叹词”之类的悲调少了，唱腔变得更细腻柔美，更有感染力了。音乐风格上也有较大的改进，过去，伴奏乐器以二胡、琵琶、笛子等民族乐器为主，如今，还加入了小提琴等西洋乐器。“表演形式更加丰富多彩，更多时尚元素融入淮剧里，更符合年轻观众的口味了。”花延伟说。

　　盐城市淮剧团每年要开展近30场“送戏进校园”活动，给孩子们带来精彩淮剧演出的同时，演员们走进教室，走上讲台，面对面教孩子们唱戏，培养学生们的戏曲素养。

　　每周三、周四的下午，剧团副团长、国家一级演员程红都会到当地的小学教戏，教孩子们穿戏服、画戏妆、展开歌喉演唱，沉浸式感受淮剧的魅力。葛子钰是盐都区实验小学四年级学生，以前从来没有接触过淮剧。一年多前，她加入学校的淮剧兴趣班，跟着程红学唱淮剧，目前已经会唱好几个经典的淮剧选段。葛子钰全家人因此都喜欢上了淮剧。

　　团长张正余明显地感觉到，与过去相比，舞台下年轻的观众多起来了，还有不少中小学生。年轻人看戏时更喜欢互动，在观众席上，有的拍起了小视频发朋友圈，有的拿出手机开启了直播。每次演出，看着台上台下那么多年轻的面孔，张正余就笑逐颜开。一场场演出下来，盐城市淮剧团不断在年轻人中“圈粉”。

　　最重要的舞台在农村

　　盐城市淮剧团的院子里，停靠着一辆白色东风牌中型货柜车，车身上画着一个头戴雉翎、身背靠旗的武旦形象，看上去栩栩如生、威风凛凛。十几年来，盐城市淮剧团的演员们坐着这辆车，把一台台淮剧大戏送到大街小巷，送到田间地头。在盐城市盐都区，几乎每一个乡镇、每一个村庄，都留下了盐城市淮剧团演员们的身影。

　　盐城人大多爱看淮剧。淮剧发源于江苏盐城里下河一带以及淮安市，至今仍流行于江苏、上海以及安徽部分地区。江苏很多市、县都有自己的淮剧团。别看盐城市淮剧团只是一个基层剧团，身上的“光环”可不少——曾9次携新剧进京，也曾远赴欧洲进行交流演出，获得的各种奖牌奖杯多不胜数。

　　但在团员们心目中，最重要的舞台，还在广袤的农村。十几年来，盐城市淮剧团每年演出300多场，其中“送戏下乡”近200场。为了不给村民们添麻烦，无论是资历丰富的国家一级演员，还是刚来不久的新人，都备有一个被包和一个网篮，每次出远门，被包装得满满的，网篮里水瓶、水杯、餐具、洗漱用品等应有尽有。

　　搭建的临时舞台简陋粗糙，可热情洋溢的观众总能让演员们演得带劲。

　　2016年秋，剧团到一个偏远的村子演出。天公不作美，开演前半小时，突然狂风大作，大雨滂沱。主持人只好宣布演出取消，台下的观众也慢慢散了，可还有十几位戏迷一直撑着伞，迟迟不愿离去。演员们眼睛湿润了。风雨稍缓，演员们就冒着雨把戏演完。

　　有一次，剧团到泰州兴化演出，车刚开到村口，鞭炮声就“噼里啪啦”响起来了。透过车窗玻璃，演员们远远地看到，村民列着队，拉着长长的横幅欢迎他们到来。车还没停稳，村民就围了上来，争抢着邀请演员们到家里去住。很多时候，演出刚完，后台就挤满了人，年轻人凑上来拉着演员们合影留念，老人们则捧着瓜果小吃往演员手里塞，小小的后台瞬间成为火热的“追星”现场。

　　哪怕只是送戏到一个村，剧团通常也会派出最强阵容。多年来，通过一场场乡间田埂上的高水准演出，他们把戏演进了观众的心里。

　　演好戏，演精彩的戏

　　今年55岁的刘婵是一名资深的淮剧戏迷，每逢庙会上有淮剧演出，或者村里有人家请民间淮剧团来演出，她就带着小板凳找个最靠前的位置坐下来，一直看到演出散场才依依不舍地离开。盐城市淮剧团这几年推出的一系列新作品却让她有了耳目一新之感。虽然刘婵工作很忙，但只要盐城市淮剧团有演出，她就会前来捧场，尤其是每逢剧团有新戏出炉时，她会连着看很多场，百看不厌。在她看来，这些新剧不仅唱腔动人，表演唯美，而且有深刻的思想内涵，大都演的是身边人，讲的是身边事，故事贴近生活，让观众觉得自己既是看戏人，也是戏中人。

　　最初的淮剧多为民间生活小戏，内容简单纯朴，语言诙谐风趣。盐城市淮剧团的不少新戏继承了这一传统，以轻喜剧的方式，演身边人，讲身边事。

　　《鸡毛蒜皮》《十品村官》《半车老师》《菜籽花开》《送你过江》《为你绽放》《宋公堤》……近年来，盐城市淮剧团下了大功夫，创作出多部新编现代戏，几乎部部精彩。尤其是《鸡毛蒜皮》和《十品村官》，演出都在1000场以上，至今仍然很受欢迎。

　　《鸡毛蒜皮》中，两户人家因为鸡毛蒜皮的小事闹矛盾，朴实机智的村民组长巧妙劝解，最终让两家人握手言和。戏演到哪里，就在哪里引起一连串会心的笑声。有一次在淮安博里镇的演出结束后，当地的司法助理跑到后台说：“这部戏编得太好了，我们现在的工作要解决的，全是这样鸡毛蒜皮的事情！这部戏演完，以后我们再去做工作，就会容易多了。”这部作品，也成为第一部获得“五个一工程”奖的淮剧。

　　《宋公堤》讲述新四军在盐城阜宁成立抗日民主政府后，首任县长宋乃德在没人、没粮、没钱的情况下，四处奔走，动员群众，带领军民筑成近百里的拦海大堤，全心全意保护人民生命财产安全的动人故事。2022年11月，在滨海县会议中心演出结束后，滨海县五汛镇党委书记邀请剧团到即将开始的党员培训班来演一场，“今年的培训，我就不开会了，你们这两个小时的演出，比我开3天的会还管用！”

　　剧目还能为观众“量身定制”。有一次，盐城某开发区的安置工作遇到了困难，部分居民产生了一些担忧和疑虑。负责人请剧团排了一部小戏，将想讲的政策、道理蕴含在生动的故事中，到开发区演了几场，终于赢得居民们的理解和支持，顺利完成了搬迁。

　　一次演出散场，有位观众来到后台，感慨地对张正余说：“我看过你们团的很多戏，发现不管是传统戏还是现代戏，内容都离不开8个字——爱国、敬业、诚信、友善。”的确，这些精彩的作品，不仅为剧团斩获了大量奖项，吸引了一大批“铁杆粉丝”，更如无声细雨，润泽着老百姓的心。

　　版式设计：赵偲汝

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）